文|杨舒群，量子君，菠萝

菠萝说

最近我作为顾问，参与了“肿瘤知道”平台的搭建，它背后是一群我挺喜欢，正在创业的同龄人。"肿瘤知道“的理想很大：打造肿瘤界的阿尔法狗（AlphaGo）。为了配合它最新推出的新药智能推荐引擎，我和科普小伙伴一起写了10篇文章，分别介绍全世界卖得最好的10种抗癌靶向药物和免疫药物。我们会谈药物出现的背景，作用机理和临床试验结果。系列文章每周在菠萝因子连载。

杨舒群：清华本科，美国杜克大学药理和癌症生物学博士，目前任职于中国某医药研发服务公司，负责抗体肿瘤药物临产前药效研究。

近日，生物技术公司Tesaro公布了抗癌新药Niraparib在卵巢癌维持期治疗的三期临床实验数据，结果惊人，各大门户网站争相报道，轰动了医药圈，甚至是股票市场。Niraparib是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（以下简称PARP）抑制剂，主要对BRCA基因突变的乳腺癌和卵巢癌起作用。

在Niraparib之前，阿斯利康的Olaparib (奥拉帕尼，商品名Lynparza)已经上市，是唯一在美国及欧洲获批上市的PARP抑制剂，也是首批开发的靶向DNA修复酶的药物之一。其它同类药物大多在临床II-III期试验中。

Niraparib的结果再次证明了PARP抑制剂的价值，它的预期上市将会为乳腺癌和卵巢癌的治疗打开新的局面。

PARP抑制剂是什么？

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是当今癌症治疗的一个热门新靶点。

PARP参与DNA修复和转录调控，不但在调节细胞存活和死亡过程中具有关键作用，同时也是肿瘤发展和炎症发生过程中的主要转录因子。简单来说就是肿瘤细胞利用PARP来修复自己，保证自己不被杀灭，所以抑制PARP的活性能够增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。

实验表明PARP抑制剂不但能够作为放化疗增敏剂，单独使用也能选择性杀伤DNA修复缺陷的肿瘤细胞，如BRCA1和BRCA2缺陷的乳腺癌或者卵巢癌细胞。临床试验证明:该类药物毒副作用较小，效果明确，短期耐受性良好，对于癌症治疗前景广阔。

PARP和BRCA这两个基因有什么联系呢？

为什么使用PARP抑制剂治疗卵巢癌需要检测BRCA的突变情况呢？

因为PARP和BRCA都与癌症的发生和DNA修复有着重要联系，它们共同守护这细胞DNA的安全，及时纠正基因的错误。

不少乳腺癌和卵巢癌患者具有BRCA基因突变。最近比较关注新闻的朋友们也会记得著名影星安吉丽娜·朱莉，正是因为通过基因检测发现自己携带遗传性BRCA基因突变，再加上乳腺癌和卵巢癌的家族史，先后做了双侧乳腺和卵巢切除术，一时间掀起基因检测的热潮。

癌症一般都是由某种特定的促癌或抑癌基因的突变造成的。在我们人体的发育生长过程中，每个细胞的DNA都有可能受到外界因素影响而损伤，从而造成基因突变，比如放射线辐射或者化学诱变剂。而这些基因突变在极少数情况下会出现在促癌或者抑癌基因上，使得细胞进入不受控制的分裂繁殖状态，进而发展成为癌症。

但凡事都有两面性，癌症的发生离不开基因突变，但是过多的基因突变反过来会对癌症细胞造成副作用。

由于BRCA和PARP都能防止基因突变，当BRCA突变的癌细胞再失去PARP基因功能的时候，基因组就会变得的支离破碎，DNA修复机器绝望地发现没法修补这些问题时，便会激活细胞固有的自杀信号，引起细胞的程序性死亡。即使是看似强大的癌细胞也逃不过这个宿命。

我们为什么用Olaparib治疗癌症？

回到我们最初提到的BRCA与乳腺癌，卵巢癌的关系上，既然患者具有BRCA突变，说明这些患者的癌细胞已经不能通过BRCA蛋白进行DNA修复了。科学家们这样设想：如果再抑制这些癌细胞中的PARP蛋白功能，会不会造成更多的DNA损伤，导致癌细胞死亡呢？与此同时，由于其他DNA修复机制的存在，正常细胞并不会因为对PARP的抑制而受到损伤。

在这个思路下，Olaparib和Niraparib就应运而生了。

值得注意是，FDA批准Olaparib的同时，还批准了检测BRCA突变的试剂盒。这其实也是最近几年癌症靶向药物的标配。目的是让医院与临床医生能够对不同癌症患者进行快速筛选，以便更有针对性地给予靶向药物治疗。没有BRCA突变患者使用PARP抑制剂，效果可能不佳。所以对于患者来说，选择正规、专业的基因检测公司也十分的重要。

我们有理由相信，随着各种新药物、新方法、新技术的应用，一定能够提高卵巢癌的疗效、延长患者的生存期，改善生存质量。Olaparib之后，此次Niraparib的爆炸性新闻显示，对有BRCA基因突变的卵巢癌，手术后口服Niraparib在控制疾病进展方面很可能取得良好的效果。

您可能关心的其他问题:

1. 使用Olaparib怎么做基因检测？

2. 现在可以购买到Niraparib吗？

3. 我想用最新的药物联用方案，怎样找权威专家咨询？

“肿瘤知道”乳腺癌讨论群。

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参考文献：

1: Tucker, H., Z. Charles, et al. (2016)."NICE guidance on olaparib for maintenance treatment of patients withrelapsed, platinum-sensitive, BRCA mutation-positive ovarian cancer." LancetOncol 17(3): 277-278.

2: Domchek, S. M., C. Aghajanian, et al.(2016). "Efficacy and safety of olaparib monotherapy in germline BRCA1/2mutation carriers with advanced ovarian cancer and three or more lines of priortherapy." Gynecol Oncol 140(2): 199-203.

3: Domchek, S. M., C. Aghajanian, et al.(2016). "Efficacy and safety of olaparib monotherapy in germline BRCA1/2mutation carriers with advanced ovarian cancer and three or more lines of priortherapy." Gynecol Oncol 140(2): 199-203.

4: Domchek, S. M., C.Aghajanian, et al. (2016). "Efficacy and safety of olaparib monotherapy ingermline BRCA1/2 mutation carriers with advanced ovarian cancer and three ormore lines of prior therapy." Gynecol Oncol 140(2): 199-20